Estate 1968. Nell'area di San Francisco inizia a colpire un serial killer che rivendica i propri omicidi con lettere inviate ai principali quotidiani locali. Dopo aver assunto un nome riconoscibile, Zodiac, l'assassino sfida la polizia con una serie di messaggi in codice che nessuno riesce a decifrare correttamente. Sulle sue tracce, oltre a due detective, si mettono anche un giornalista alla ricerca di scoop e un vignettista frustrato, quest'ultimo appassionato di codici ed enigmistica: la sfida è appena cominciata… La sceneggiatura è basata sui libri di Robert Graysmith, dedicati all'assassino seriale denominato killer dello Zodiaco, che durante gli anni '60 e '70 sconvolse San Francisco, e la cui identità è ancora sconosciuta.