Sheldon (Jim Parsons) e Leonard (Johnny Galecki) sono due appassionati studenti di fisica. Il destino farà incontrare loro sul pianerottolo di casa, il “Fisico” di Penny (Kaley Cuoco), una biondina graziosa e svanita decisamente distante anni luce dal loro mondo accademico. L’accolgono in casa come una sorella, anche se Leonard ha altre mire, che difficilmente possono andare a buon segno nel disimpegnato e frivolo mondo di Penny, dove c’è posto solo per machi dai muscoli possenti...