I Winchester rintracciano Amara che rivela l'origine dell'universo: lei e Dio erano gemelli siamesi e la loro separazione ha dato origine al Big Bang. Amara (Emily Swallow), però, inizialmente rifiuta di aiutare Sam e Dean nel loro piano di intrappolare Dio. Ma un confronto a cuore aperto tra lei e Dean potrebbe cambiare le carte in tavola. Nel frattempo, Castiel (Misha Collins) e Jack (Alexander Calvert) sono alle prese con un omicidio. Ben presto i due scoprono da Zack (Adam Beauchesne), un demone dell'incrocio, che non si tratta di opera soprannaturale. Rowena, infatti, ha proibito tutti gli accordi tra demoni e umani. Quindi l'omicida appartiene al mondo dei terrestri. Terribilmente annoiato dalla sua nuova "condizione", Zack si offre di aiutare la coppia nella risoluzione del caso. Nel corso delle indagini, Jack rivela a Castiel che Billie lo sta trasformando in una sorta di bomba che, sì, ucciderà sia Dio che Amara, ma ucciderà anche Jack stesso. Castiel non può permetterlo e decide di trovare una soluzione alternativa, ma prima si incontra con Dean. C'è qualcosa di importante di cui gli vuole parlare...