L’ex agente federale Machete Cortèz (Danny Trejo) è alle prese con una difficile missione. Il Presidente degli Stati Uniti (Charlie Sheen) in persona gli commissiona infatti un lavoro, in cambio dell’immunità e della cittadinanza americana. Si tratta di eliminare un boss della droga messicana (Demián Bichir, "The Bridge"), che minaccia di lanciare un missile contro la Casa Bianca. Ben presto però Machete si rende conto che il vero pericolo è il fornitore di quel missile, ovvero uno squilibrato miliardario trafficante d’armi (Mel Gibson), intento a scatenare una guerra di dimensioni planetarie. Efferato coi nemici e desiderato dalle donne, ancora una volta il nostro eroe dovrà lottare con tutte le sue forze per portare a termine il proprio compito e sventare il piano di un folle... Secondo capitolo della saga diretta da Robert Rodriguez con protagonista Danny Trejo nel ruolo di Machete Cortez. Accanto a Trejo, Jessica Alba e Michelle Rodriguez troviamo qui anche Mel Gibson, Antonio Banderas, Sophie Vergara, Charlie Sheen e persino Lady Gaga.