Da quando Pussy è scomparso, Tony (James Gandolfini) è caduto in depressione: trascura la famiglia, gli affari e persino se stesso. La dottoressa Melfi (Lorraine Bracco) cerca di dargli una scossa facendogli prendere Prozac e Litium quasi da saziarlo! Ma sembra che non ci sia proprio niente in grado di farlo rimettere in piedi. Finché non incontra Isabella (MARIA GRAZIA CUCINOTTA). Isabella è una splendida ragazza italiana che abita dai Cusamano, vicini di casa dei Soprano. Tony la vede una mattina dalla finestra e riesce a trascinarsi fuori per parlare con lei. Isabella gli racconta di essere una studentessa in odontoiatria che partecipa ad un progetto di scambio culturale e quando parla a Tony dell'Italia, riesce quasi a farlo uscire dal suo annebbiamento. Purtroppo, per scuotere Tony dalla trance in cui si trova, serve molto di più che delle pillole e un bel viso. Serve una scossa potente. Come ad esempio un bell'attentato. Junior (Dominic Chianese) ha infatti assoldato due sicari per eliminarlo, ma Tony non si lascia sopraffare e mette fuori gioco i suoi aggressori. Mentre Tony è in ospedale, l'agente Harris dell'FBI cerca di convincere lui e Carmela (Edie Falco) ad entrare nel programma di protezione dei testimoni. Ma Tony non ne vuole sentire parlare. Junior e Livia (Nancy Marchand), intanto, sono preoccupati per le loro vite. Fallito l'attentato a Tony, sanno bene che lui cercherà il responsabile. Quindi sono molto agitati. E Isabella? Si scopre che non è mai esistita. Secondo la dottoressa Melfi, era un effetto collaterale del Litium, una manifestazione del bisogno di Tony di una figura materna affettuosa. Se c'è qualcuno che ne ha bisogno quello è proprio Tony Soprano.