Dopo aver parlato con Bree del fatto che Mike possa drogarsi, Susan scopre che Orson ha dato alcuni farmaci a Mike. S'introduce così nel suo studio per verificare di cosa si tratta. In seguito la donna affronta Mike. I due hanno una dura discussione e Susan scivola dalle scale. Disperato e sconvolto, nonostante la donna non sembra aver riportato ferite, Mike l'accompagna al pronto soccorso. Nel frattempo, Carlos e Gabrielle, temendo le reazioni di Victor, si preparano a fare armi e bagagli e a lasciare la città. Prima però è importante che vengano loro consegnati i documenti per accedere al conto segreto delle Cayman. Carlos lascia l'incarico a Gabrielle, ma Edie si metterà di mezzo. Katherine si imbatte nella donna che ebbe una storia con suo marito. Lo scontro è duro. Bree le vede e, sperando di carpire qualche segreto sul passato della vicina, invita la sconosciuta in casa per un tè. Ben presto si accorgerà quanto la donna sia, in realtà, una squilibrata. Ma qualcosa di ben più sconvolgente è all'orizzonte. L'intero mondo di Wisteria Lane, viene improvvisamente travolto da un tornado che lascia dietro di sè distruzione, sgomento e morte...