La squadra di CSI indaga sulla morte di Brian Towne, trovato impiccato ad un albero. Esaminando il cadavere i detective fanno una scoperta inquietante: il petto dell'uomo, ricoperto di ferite da arma da taglio, ha la fisionomia di un seno femminile. Il referto dell'autopsia e le analisi del sangue rivelano un alto livello di estrogeni: forse l'uomo stava facendo una cura per prepararsi all'operazione per cambiare sesso. Incredibilmente gli stessi squilibri ormonali sono presenti nelle acque dei dintorni e stanno provocando mutazioni nella fauna ittica. Intanto Sara e Ronnie, con l'aiuto di Greg, indagano su uno scheletro umano ritrovato fra le macerie del Rampart Hotel, il primo storico casinò di Sam Braun. A quanto pare lo scheletro apparteneva ad una persona morta almeno quarant'anni prima: Lily Flynn, la madre di Catherine, fornirà informazioni importanti sui fatti accaduti all'epoca.