La puntata si apre su una coppia che amoreggia in macchina. Improvvisamente un uomo comincia a sparare, per poi disegnare sull'auto un segno dello zodiaco. Nel frattempo la scrittrice Patricia Cornwell (guest star dell'episodio nelle vesti di se stessa), tiene un incontro sul suo nuovo libro, con tanto di Spencer Reid come oratore! Peccato che praticamente nessuno capisca quello che Reid dice (non una novità...). La situazione è surreale, ma il profiler ottiene comunque di incontrare il fondatore della Nanavex, un'azienda che si propone di cambiare il mondo attraverso le nanotecnologie. Si cambia registro. La squadra si riunisce per esaminare l'omicidio della coppia. Siamo davvero di fronte al famigerato killer dello Zodiaco o si tratta solo di un emulatore? I profilers partono alla volta di San Francisco. Giunti sulla scena del crimine, Spencer non ha dubbi. Non si tratta del killer dello Zodiaco. Da cosa l'abbia capito non si sa, ma è certo di vederci giusto. Ben presto, per il giovane genio, il caso assumerà i contorni di una sfida personale...