Misty Calhoun, biologa ricercatrice specializzata nella salvaguardia degli squali, viene contattata dal miliardario Carl Durant, capo di un’industria farmaceutica che sta testando un nuovo miracoloso farmaco sugli squali leuca. La biologa si reca alla base subacquea dove avvengono gli esperimenti, e scopre che Carl e il suo team hanno pericolosamente modificato la struttura genetica degli animali, rendendoli ancora più aggressivi. Quando il più feroce degli squali mette al mondo i suoi i suoi piccoli, inizia un vero e proprio incubo. 19 anni dopo Blu Profondo, pellicola del 1999 che vantava nel cast attori come Thomas Jane e Samuel L. Jackson, arriva il sequel: Blu Profondo 2. Secondo Matt Bierman, creative executive di Warner Bros., il film ha mantenuto la stessa atmosfera adrenalinica che aveva assicurato il successo del primo film, grazie anche ai numerosi colpi di scena.