Dopo Suspiria (1977) e Inferno (1980), la pellicola del regista romano, a circa 30 anni di distanza, chiude la spaventosa trilogia delle Tre Madri: Mater Suspiriorum, Mater Tenebrarum e Mater Lacrimarum.
Il ritrovamento di un’urna sospetta nei pressi di Viterbo, vicino a Roma, con incisi degli incomprensibili simboli gotici, segna il risveglio della temibile Mater Lacrimarum. La pellicola narra, infatti, il ritorno della terza madre, presagio di un'implacabile ira che si sta per abbattere sul cielo della Capitale italiana.
Sarah Mandy (Asia Argento), una giovane apprendista restauratrice è coinvolta, suo malgrado, nelle vicende di terrore e morte provocate dal risveglio della Mater. Morti atroci e inspiegabili colpiscono, improvvisamente, Sarah e i suoi cari, predestinati di un disegno macabro che la più bella e la più terribile delle streghe sta per portare a compimento.
Sarah, tuttavia, non è ancora a conoscenza di un fatto che potrebbe cambiare il cupo destino che l’aspetta: la ragazza è infatti figlia di una potente strega bianca uccisa in passato da Mater Suspiriorum…
Tra le curiosità di questa pellicola Horror, la compresenza sul set, e fuori, della famiglia di Dario Argento: la figlia Asia, infatti, recita nel ruolo di Sarah Mandy, il fratello occupa il ruolo di produttore e, infine, l’ex moglie Daria Nicolodi, in passato già co-scenggiatrice di Inferno e Superbia, nei quali aveva anche recitato, ha ricoperto il ruolo di Elisa Mendy, la madre di Sarah.