Gargamella ha avuto un'idea geniale: creare i Monelli, una coppia di creature dispettose molto simile ai Puffi, per impossessarsi finalmente dell'"essenza blu". Ma l'idea geniale si rivela vana: solo un vero puffo può dargli quel che cerca e per trasformare i Monelli in veri puffi serve un incantesimo segreto custodito da Puffetta. Gargamella rapisce allora la bella creaturina e la porta con sé a Parigi, dove lo stregone ha un gran numero di fan. Grande Puffo, Tontolone, Quattrocchi e Vanitoso dovranno allora tornare nel nostro mondo per salvare Puffetta. Ad aiutarli saranno i loro amici Patrick e Grace Wislow.
Sequel del film d'animazione e live action campione d'incassi diretto da Raja Gosnell. Ritroviamo le voci di Neil Patrick Harris, Jayma Mays, Sofia Vergara e Hank Azaria, nel ruolo di Gargamella. Brendan Gleeson si unisce al cast nei panni di Victor Winslow.