Mentre Lorenzo vede vacillare la tanto agognata alleanza con Venezia e Milano, i Pazzi sfruttano il momento di debolezza dei Medici per fomentare un’insurrezione nella vicina Città di Castello. Giuliano, distrutto dal rifiuto di Simonetta (segretamente ammalata) di continuare la loro relazione, si reca nella città per sedare i tumulti. La situazione si aggrava quando il Papa muove guerra contro Città di Castello e Jacopo Pazzi si candida come nuovo gonfaloniere di Firenze: la lotta fra i Medici e i Pazzi per assicurarsi l’appoggio degli elettori è violenta, ma anche grazie all’intervento di Clarice, il candidato dei Medici si riconferma gonfaloniere. Deciso ad evitare ad ogni costo un nuovo massacro, Lorenzo riesce a rompere l’assedio di Città di Castello e a ratificare una nuova alleanza con Sforza e Venezia. Ma proprio quando il peggio sembra passato, Sforza viene assassinato a Milano e Giuliano vede morire Simonetta di tisi tra le sue braccia.