Il papa è morto e al suo posto si trova ora Sisto IV: il nuovo pontefice nomina arcivescovo di Pisa Salviati, cugino dei Pazzi. Lorenzo si tutela stringendo un accordo commerciale con Sforza e impedendo a Salviati di entrare a Pisa. Jacopo approfitta allora della scandalosa fuga d’amore del nipote Guglielmo con la sorella di Lorenzo, Bianca, per compromettere l’approvazione in Signoria della vantaggiosa alleanza con Milano proposta dai Medici. Lorenzo rischia tutto per la felicità della sorella, proponendo a Jacopo di acconsentire al matrimonio tra Guglielmo e Bianca, in cambio del consenso alla nomina di Salviati. Jacopo accetta, sicuro di riuscire ad affossare in Signoria il nuovo accordo con Milano, ma le cose non andranno come previsto. Mentre Giuliano corteggia Simonetta di nascosto dal marito, Clarice scopre la relazione tra Lorenzo e Lucrezia Donati.