La CIA chiama House (Hugh Laurie) per diagnosticare di quale mortale malattia sia affetto un suo agente. House si trova di fronte però un muro di omertà: nessuno, neanche il superiore dell'uomo, dà molte informazioni sulla sua storia clinica e sui precedenti incarichi. Con delle notizie limitate su cui basarsi, House ricorre ad alcuni metodi anticonvenzionali per tentare di decifrare il codice e trovare un diagnosi in tempo per salvare la vita al suo paziente...